Principales réalisations

Depuis le lancement du projet Milieu Intérieur en 2011, nos objectifs initiaux - en termes de questions scientifiques majeures, de biobanking, de production de données, d'enseignement & de formation, et de structuration d'une nouvelle communauté de chercheurs transdisciplinaires - ont été atteints avec succès. Certaines de ces réalisations sont soulignées ci-dessous et vous pouvez consulter toutes les publications de l'MI ici

Établissement d'une cohorte humaine

1 000 volontaires en bonne santé - sexe ratio 1:1 ; stratifiés sur 5 décennies de vie, de 20 à 69 ans - ont été recrutés. Pour chaque individu, nous avons obtenu
(i) un questionnaire de 44 pages (eCRF) portant sur le mode de vie et les variables démographiques afin de délimiter les facteurs caractérisant une réponse immunitaire saine,
(ii) du sang total pour le phénotypage immunitaire, la stimulation immunitaire et l'analyse génomique, et
(iii) des échantillons fécaux et des écouvillons nasaux pour des études métagénomiques du microbiote. Des biopsies cutanées ont également été réalisées pour générer des lignées de fibroblastes primaires et des cellules souches pluripotentes induites (provenant de donneurs sélectionnés) afin de permettre des études mécanistiques.
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Définition des signatures immunitaires protéiques et transcriptionnelles.

Pour définir les limites d'une réponse immunitaire saine, nous avons développé des systèmes de stimulation du sang entier en utilisant la technologie TruCulture.
en utilisant la technologie TruCulture. En partenariat avec Myriad RBM, nous avons validé un total de 40 conditions, y compris des bactéries, des champignons et des virus vivants. Nous avons défini les signatures protéiques et transcriptionnelles générées par chacune des conditions de stimulation, ce qui nous permet de mieux comprendre la variation interindividuelle des réponses immunitaires à des stimuli complexes.
Plus d'informations sur les signatures protéiques
Plus d'informations sur les signatures transcriptionnelles

Caractérisation génétique de la cohorte humaine

Les 1 000 sujets ont été caractérisés génétiquement à l'aide de deux réseaux de génotypage du génome entier (HumanOmniExpress-24 et HumanExome-12 BeadChip, Illumina, Californie). Ces variants génétiques ont permis la caractérisation de la variabilité génomique de notre cohorte afin de mener des études d'association (par exemple, les variantes génétiques contrôlant les réponses transcriptionnelles à l'infection, les eQTL). Les séquences complètes du génome, à couverture 30x, de toute la cohorte sont maintenant générées en collaboration avec le CNRGH-CEA. avec le CNRGH-CEA (Evry, France).

Déterminants génétiques, intrinsèques et environnementaux de la variation de la réponse immunitaire

Quatre grandes études en population ont été réalisées jusqu'à présent :
1. La première visait à comprendre les déterminants de la variation des cellules immunitaires dans le sang total. Grâce à la combinaison de données génétiques, de >100 variables physiologiques/de style de vie et de 166 paramètres de cellules immunitaires chez les 1000 individus, nous avons identifié 15 loci associés à la variation des cellules immunitaires et constaté que le tabagisme, l'âge, le sexe et l'infection latente par le cytomégalovirus sont les principaux facteurs non génétiques affectant la variation des cellules immunitaires. Lire la publication
2. Le même concept a été appliqué aux réponses transcriptionnelles aux infections bactériennes, virales et fongiques. Nous avons constaté que l'âge et le sexe affectaient la réponse transcriptionnelle de la plupart des gènes liés à l'immunité, tandis que les facteurs génétiques avaient un effet plus fort sur la régulation des gènes immunitaires que l'âge et le sexe, tout en affectant un plus petit nombre de gènes. Lire la publication
3. La troisième analyse a permis d'identifier les contributions respectives de l'âge, du sexe et de la génétique à la réponse humorale à la vaccination et à l'infection virale latente. Lire la publication
4. La quatrième étude a examiné les déterminants de la fonction thymique, fournissant un aperçu unique du rôle d'une variante génétique commune au sein du locus du gène du récepteur des cellules T. Lire la publication

Construction d'un dépôt d'échantillons et d'un entrepôt de données.

Étant donné qu'un grand nombre d'échantillons biologiques et d'ensembles de données ont été générés, le stockage, l'archivage, l'intégration et le partage des données ont tous été des objectifs clés de notre projet. Nous avons utilisé la plateforme Open Source LabKey (www.labkey.org) car elle fournit un entrepôt de données complet pour stocker, conserver et interroger les données de manière sécurisée et traçable. Toutes les données générées, ainsi que les variables eCRF, ont été intégrées dans l'entrepôt et des outils de partage et de visualisation des données ont été créés pour permettre à la communauté d'utiliser et d'exploiter les ensembles de données générés. Cela a inclus la génération de 5 applications web Shiny, et l'utilisation de l'écosystème Synapse (maintenu par notre partenaire Sage Bionetworks).

Application du concept de l'MI à des contextes pathologiques

Nous avons également réussi à transposer les connaissances acquises chez les donneurs sains à différentes pathologies, en utilisant les 1 000 donneurs sains comme contrôle de référence. 18 études cliniques financées indépendamment du LabEx sont en cours ou prévues. Elles sont initiées par des partenaires de l'IM ou des collaborateurs externes. Les maladies étudiées vont de l'infection (par exemple, la tuberculose, l'hépatite virale et l'infection des voies urinaires) à l'auto-immunité (par exemple, la spondyloarthrite, la sclérose en plaques et le diabète de type I) et à l'allergie, ce qui souligne la vaste applicabilité de notre travail.
En savoir plus sur le etudes cliniques

Enseignement et formation

L'MI s'est fermement engagée à accroître les possibilités de formation en matière de
recherche translationnelle, l'immunologie et la génétique.
Pour en savoir plus sur l'enseignement et la formation de l'MI

Impact de l'IM sur l'écosystème

L'MI a favorisé un consortium de 45 laboratoires, dont un jeune groupe de recherche (G5) dirigé par Hugo Mouquet (qui a ensuite créé une startup Spikimm), réunissant une expertise multidisciplinaire. Notre programme de recherche est devenu une référence nationale et internationale en matière de phénotypage immunitaire ; par exemple, l'IM fournit des outils ou est utilisé comme référence pour le projet Afribiota (IP, financé par Total), le projet européen FOCIS (Federation of Clinical Immunology Societies) Centers of Excellence, la cohorte d'immunodéficience PersImmune (Copenhague, Danemark), le projet de résistance virale (TCD, Irlande) et le projet de vaccin humain. L'IM a également attiré des chercheurs internationaux qui sont venus en tant que professeurs invités, notamment Magnus Fontes (Université de Lund), Philip De Jager (Université de Harvard), Laurent Excoffier (Université de Berne) et Guy Sella (Université de Columbia). Enfin, pour souligner la qualité des différents partenaires du consortium MI, il convient de mentionner que 10 chefs de laboratoire MI ont obtenu un financement externe du Conseil européen de la recherche (ERC).

Impact socio-économique

Le consortium MI a établi un certain nombre de partenariats industriels, notamment (i)
Myriad RBM (États-Unis) et HOT Screen (Allemagne) pour la commercialisation de 27 nouveaux dispositifs de stimulation TruCulture pour le sang total. (ii) Miltenyi Biotec (Allemagne) pour la normalisation des protocoles de phénotypage par cytométrie en flux, (iii) un programme conjoint avec l'étude Nutrinet (nutrition et microbiote), et (iv) un partenariat de longue date avec l'Institut Roche sur l'immunothérapie du cancer. Jusqu'à présent, 2 brevets déposés et 2 divulgations d'invention ont été générés. Nous avons également établi un grand nombre de collaborations cliniques, soulignant l'impact de l'IM sur la santé publique. Étant donné notre désir de communiquer les résultats de l'IM au public, nous avons créé une vidéo sur l'IM diffusée sur YouTube, nous avons une présence active dans les médias sociaux (Twitter, LinkedIn, ResearchGate), et les scientifiques de l'IM ont organisé des cours d'éducation pour sensibiliser les écoliers aux microbes, à l'hygiène, à la recherche et à la vaccination.